La chiesa di Santa Maria di Piedigrotta, in origine dedicata alla Natività di Maria, venne edificata nel 1352, sul luogo ove esisteva una cappella, dove si venerava un'immagine della Vergine del Serpente o dell'Idria, eretta dai pescatori di Mergellina.  

In origine l'ingresso della chiesa era dove oggi vi è l'altare maggiore, nel 1506 furono intrapresi lavori di restauro e l'entrata fu spostata sulla facciata rivolta verso la città. 

L'interno della chiesa fu nuovamente restaurato tra il 1809 ed il 1824 e l'attuale facciata, del 1853, fu realizzata da Enrico Alvino. 

Sull'altare maggiore vi è la Statua lignea della Madonna di Piedigrotta, opera di ignoto artista di scuola senese, scolpita, probabilmente, tra il 1320 ed il 1330. Nella prima cappella a sinistra dell'ingresso il soffitto è affrescato da Belisario Corenzio. Tra i dipinti situati nelle varie cappelle ricordiamo lo Sposalizio della Vergine, attribuito a Paolo Domenico Finoglia e la tavola raffigurante La Pietà, della metà del Quattrocento, di autore ignoto. Alle spalle della chiesa vi è quello che la tradizione ritiene essere il Sepolcro di Virgilio, situato a sinistra dell'antica Crypta Neapolitana o Grotta di Pozzuoli, quest'ultima attribuita all'architetto romano Cocceio e realizzata in epoca repubblicana per favorire le comunicazioni tra Napoli e Pozzuoli.